Натсуме Такаши – парень, умеющий видеть сверхъестественных существ, – унаследовал от своей бабушки, Натсуме Рейко, Тетрадь Дружбы. Ёкай (Сверхъестественное существо или просто дух в японской мифологии), чье имя записано в эту тетрадь, служит её владельцу и может быть призван хозяином в любой момент. Многие ёкай желают заполучить эту тетрадь, однако владельца столь ценного артефакта, охраняет достаточно сильный аякаши Мадара, которого из-за его временного обличья (Толстого кота, которого частенько путают со свиньей) называют «Нянко-сенсей» (А также «Понто», «Нянгору» и так далее). Из-за его силы некоторые демоны бояться даже близко подходить к Натсуме, однако не знающие Мадару ёкай порой нападают на парня для того, чтобы забрать тетрадь дружбы, которую Такаши бережет как зеницу ока. Но всегда «сенсей» прогоняет тех, кто посмел напасть. (Увы, убить их Натсуме не даст из-за своей мягкости и доброты) Также существуют и те, кто изгоняют ёкай. Их называют экзорцистами. Они также, как и Натсуме, способны видеть сверхъестественных существ, однако экзорцисты обычно с некоторым презрением относятся к ёкай, потому редко водят с ними дружбу и просто используют их как рабочую силу. Большинство ёкай не слишком-то любит экзорцистов, поскольку последние приносят первым много бед, да и вообще, сверхъестественные существа недолюбливают людей, некоторые даже ненавидят их. И вряд ли такие сложные отношения доведут до добра.